1992-ben készült az ES64 P prototípus-mozdony, amely a Deutsche Bahn-nál 127 001 számot kapott, kísérleti terepként szolgált az új komponensek és anyagok teszteléséhez. Németországon kívül megfordult Norvégiában, Svédországban, Svájcban is demonstrációs célokból. Jelenleg a Dispolok flottába tartozik ES64P-001 számon.Első megrendelésként a Görög Vasút (OSE) rendelt a típusból 1996-ban, amely azonban 25 kV-tal üzemel és csak 5000 kW teljesítménnyel rendelkezik, 30 db-ot állítottak forgalomba H561-566, majd 120 001-030 számokon. Szintén a prototípushoz köthető a Portugál Vasutak (CP) LE5600 mozdonycsaládja, a Spanyol Vasutak (RENFE) S252 családja, melyek részben helyben kerültek összeszerelésre. Ezek a valamivel hosszabb és szélesnyomtávú spanyol mozdonyok egyenáramra is alkalmasak.

Az ES64F verzió egy nagy teljesítményű tehervonati mozdonynak lett tervezve, de rendelkezik vonatfűtéssel is személyszállító vonatok energiaellátására. A Deutsche Bahn azonban a DB 152 sorozatát kizárólag tehervonati célokra alkalmazza, akárcsak az ITL magánvasút a 2 db hasonló mozdonyát. Ezen mozdonyok maximális sebessége 140 km/h.

A Siemens az ES64F4-et és az ES64U2-t továbbfejlesztve létrehozta az ES64U4-et, amely egy univerzális háromáramnemű mozdony 230 km/h maximális sebességgel, igény esetén négy áramnemmel is gyártható. 2005 elején kezdődtek a próbái az első mozdonyoknak, az ÖBB 1216 sorozatként 50 darabot, a szlovén vasút 10 darabot, az RTS magánvasút 2 darabot, a Regentalbahn magánvasút 4 darabot rendelt idáig. Az ÖBB 1216 050 mozdony 2006. szeptember 2-án 357 km/h sebességgel haladva a Nürnberg-Ingolstadt közötti nagysebességű vonalon megdöntötte a villamosmozdonyok korábbi sebességrekordját.

Az ES64F4 verzió egy univerzális négyáramrendszerű mozdony tehervonati célokra, maximális sebessége 140 km/h. Valamennyi európai nagyvasúti feszültségrendszert ismeri, LED-bázisú jelzőlámpái valamennyi vasút jelzési rendszerére alkalmasak, az eltérő vonatbefolyásoló rendszerek bármelyike installálható rajtuk az aktuális alkalmazásnak megfelelően. A típusból a DB Cargo, majd Railion rendelt 100 darabot (DB 189 sorozat), a Dispolok kb. 40 darabbal rendelkezik (ES64F4 sorozat). 2003 nyarától a Siemens Eurosprinter ES64F4 típusú, 189 szorzatjelű mozdonyai folyamatosan szolgálatban vannak. 2005 decembere óta a Railion Deutschland AG, Dispolok és az SBB Cargo AG összesen 140 db ilyen mozdonyt üzemeltet. Az ES64F4 típusú mozdonnyal 16 országban végeztek tesztelési futópróbákat. Az EBA Német Szövetségi Hivatal a mozdonyt a lengyel CTL Logistic üzemében is engedélyezte. 2008. július 9-i engedéllyel a határátlépő forgalomra szóló egyéves próbaüzemre szóló engedélyeztetés befejeződött. Lengyelország így a tizedik ország, melyben az ES64F4-nek közlekednie szabad. Öt további országban megkezdődött a honosítási folyamat. Napjainkban 14 vasútvállalatnál napi gyakoriságú interoperábilis személy- és teherforgalomban közlekedik ES64F4 mozdony. Ez is azt mutatja, hogy nincs áthidalhatatlan technikai akadálya a határokon átmenő forgalomnak.